嘉慶元年（1796），乾隆皇帝舉行禪位大典，把皇位傳給皇十五子嘉親王颙琰，自己則當上了太上皇。但是，乾隆并沒有放棄權力，規定凡遇軍國大事、用人行政之大端都要親自過問，和珅也就仍然得以專權。但形勢畢竟有了變化，和珅當然也有所擔心，害怕嘉慶日后會處治他，于是采取了相應的對策。首先，他極力限制嘉慶培植、任用自己的人。嘉慶即位后，他的老師時任廣東巡撫的朱珪進頌冊，本來很正常，和珅卻在乾隆面前告了朱珪一狀，大加指摘，乾隆未予理睬。

不久，乾隆準備召朱珪回京，升任大學士，和珅感到這是對自己的極大威脅。當嘉慶寫詩向老師表示祝賀時，和珅便迫不及待地拿著尚未寫完的詩稿，向乾隆告嘉慶的狀，誣稱“嗣皇帝欲市恩于師傅”。這一次，乾隆生氣了，問身旁的軍機大臣董誥：“這在法律上屬于什么行為？”幸虧董誥跪諫：“圣主無過言”，乾隆才作罷。但是，朱珪內召升用一事終于寢命未發，而且和珅隨即又找了個借口鼓動乾隆把已任兩廣總督的朱珪降調為安徽巡撫。后來，朱珪先后升授兵部尚書和吏部尚書，本應回京供職，但和珅始終不簡放新任安徽巡撫，使朱珪只得繼續署任，不能交卸。同時，和珅又將其老師吳省蘭派到嘉慶身邊，名義上是幫助嘉慶整理詩稿，實則監視嘉慶的言行。

嘉慶皇帝城府很深，他知道只要太上皇乾隆還活著，就動不了和珅，而且和珅在很大程度上可以左右乾隆的旨意，弄不好反而于己不利，所以他韜光養晦，事事順從太上皇，不發表自己的見解，政事不做任何更張，實際上就是容忍和珅繼續專權，只把和珅的一舉一動看在眼里，卻絲毫不動聲色。當有人向他說和珅不好時，他反而批評說，我正要依靠和珅來治理國家，你們為什么要反對他呢？甚至有事要奏明乾隆，嘉慶也有意托和珅代奏，表示對和珅充分信任。經過一段時間的相互試探，嘉慶終于將和珅麻痹了。

嘉慶二年（1797），領班軍機大臣阿桂病故，和珅順理成章地成了領班軍機大臣。這時，大學士王杰因看不慣和珅已稱病告退，董誥丁憂回了老家，和珅在軍機處說一不二，可以任意呼風喚雨了。加之，乾隆日益老邁，記憶力下降，“昨日之事，今日輒忘，早間所行，晚或不省”。和珅出納帝命，口銜天憲，頤指氣使，為所欲為，“封擅甚于前日，人皆側目，莫敢誰何”。

但是，盛極而衰，和珅的好運已經到頭了。一進入嘉慶朝，和珅就接二連三地遭受家庭的不幸。嘉慶元年七月，被和珅視若掌上明珠的次子才兩歲就夭折了。一個月后，其情同手足的弟弟和琳在貴州軍營染受瘴氣身亡，使和珅如失臂膀，打擊很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孫子又夭折了。到了嘉慶三年二月，結發妻子馮氏也撒手而去，和珅雖姬妾如云，但與馮氏感情很深，他曾寫下多首詩悼念亡妻，其中有“今日我哭伊，他年誰送我”之句。斯言如讖，在連續三年家中死去四個親人后，和珅本人的死期也不遠了。

嘉慶四年正月初三日（1799年2月7日）辰刻，八十九歲高齡的乾隆壽終正寢，和珅的靠山頃刻間倒下了，嘉慶已經無所顧忌了。但是，嘉慶沒有馬上對和珅動手，當天還任命和珅與睿親王淳穎等一起總理喪儀大事。不過，也就在同一天，嘉慶在悲痛忙亂之中仍不忘傳旨召他的老師朱珪即速回京，就已經發出信號了。

初四日，嘉慶專門發了一道上諭，譴責前方鎮壓白蓮教起義的將帥“惟思玩兵養寇，藉以冒功升賞”，矛頭已直指后臺的和珅。當天，即突然解除了和珅、福長安的軍機大臣之職，命其晝夜在大內守靈，不許出入，隔斷二人與外界的聯系，將其軟禁在宮中。

初五日，給事中王念孫、御史廣興等紛紛上疏，彈劾和珅種種不法情狀，這可能是經嘉慶特別授意的。