2005年1月24日，尤先科任命季莫申科為政府臨時總理。同月，烏克蘭檢察機關宣布，由于缺乏證據，烏克蘭檢察機關已結束對季莫申科及其家人的犯罪調查。2005年2月4日，季莫申科以壓倒性優勢，正式登上烏克蘭總理寶座。
2005年9月8日，尤先科以政府工作不力和缺乏團隊精神為由，解散了季莫申科政府。他批評季莫申科的作為造成了烏克蘭經濟增長減緩和執政聯盟內部的政治沖突。
2007年9月議會選舉后，她再次出任政府總理。2010年2月舉行的總統選舉中，季莫申科敗給政治對手亞努科維奇，她領導的內閣被迫下臺。
2011年10月11日，季莫申科因在2009年因反對派起訴簽署烏俄兩國天然氣供應協議中濫用職權被判7年監禁。但季莫申科本人拒絕認罪，季莫申科聲稱其遭到“政治迫害”，隨后提起上訴。12月30日，季莫申科進入哈爾科夫州卡恰洛夫斯基女子監獄服刑。2012年8月29日，烏最高法院駁回季莫申科關于天然氣案的上訴，維持原判。2014年2月22日晚，亞努科維奇倒臺，季莫申科被最高行政議院無罪釋放，并在首都基輔獨立廣場發表演講，呼吁獨立廣場上的支持者們在沒有達到所有預期目標之前一定要堅守信仰。
2014年2月22日晚，在首都基輔獨立廣場發表演講，呼吁堅守在獨立廣場上的支持者在沒有實現所有預期目標之前不要離開廣場。 她在對數百名支持者講話時談及在獨立廣場被打死的示威民眾，稱“英雄永遠不死。”她呼吁將殺人兇手繩之以法。
2012年5月，季莫申科因背部疼痛入烏東部城市哈爾科夫一家醫院治療。烏克蘭議會2014年，2月22日高票通過了關于釋放季莫申科的決定后，24日晚通過其個人官方網站宣布，接受德國總理默克爾關于季莫申科赴德國接受治療的提議。
季莫申科將赴德國首都柏林的一家醫院接受治療。
人物軼事
2014年10月22日，烏克蘭基輔，烏克蘭祖國黨的成員在基輔市中心放置多個裝滿請愿書的箱子，要求就烏克蘭是否加入北約舉行全民公投，祖國黨領導人季莫申科現場助陣。
社會評價
前保鏢謝爾蓋：作為企業家，季莫申科的攻擊性較強，善于說服自己的競爭者。
季莫申科有個優秀的班底，擅長選用最優秀的人，思維很敏捷，對自己所做的事情有信心。季莫申科對待下屬非常好，給員工發放的工資比其他公司高，一年有5-6次額外發放獎金，節日期間還有禮物，對于下屬對自己的議論，她從不激動，平靜對待。
橙色革命期間，部分西方媒體封她為“革命的圣女貞德”。季莫申科還被《每日郵報》（DailyMail）和《20Minutos》封為“全球最美麗的女政治家”之一，另也在“最火辣國家領導人”部落格中名列第一位。
季莫申科不是昂山素季。她與這個國家政治不堪的過去有千絲萬縷的聯系。她自己就曾是一個寡頭。從寡頭到改革派的轉身，雖然目前看來贏得了外界的信任，卻難以避免在部分烏克蘭人心中的懷疑。
